Nov 05, 2023
mRNA
신호 전달 및 표적 치료
신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 166(2022) 이 기사 인용
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메신저 RNA(mRNA)의 치료적 사용은 광범위한 난치병 퇴치를 위한 큰 희망을 불러일으켰습니다. 최근 생명공학과 분자의학의 급속한 발전으로 mRNA를 백신이나 치료제로 도입함으로써 인체 내 거의 모든 기능성 단백질/펩타이드의 생산이 가능해졌습니다. 이는 많은 난치성 질환이나 유전 질환을 예방하고 치료할 수 있는 큰 가능성을 지닌 떠오르는 정밀 의학 분야를 나타냅니다. 또한, 시험관 내에서 전사된 mRNA는 프로그래밍된 생산을 달성했는데, 이는 기존 접근 방식보다 더 효과적이고 설계 및 생산이 더 빠르며 더 유연하고 비용 효율적입니다. 이러한 탁월한 장점을 바탕으로 mRNA 백신은 현재 파괴적인 대유행인 코로나19 등 대규모 감염병 발생에 가장 신속하게 대응한다는 특징을 갖고 있다. mRNA의 효율적이고 안전한 전달을 달성하기 위해 안정성, 면역원성, 번역 효율성 및 전달 시스템을 개선하는 것은 항상 과학자들의 열망이었습니다. 흥미롭게도 이러한 과학적 꿈은 분자생물학, RNA 기술, 백신학, 나노기술의 빠르고 놀라운 성과를 통해 점차 현실화되었습니다. 본 리뷰에서는 mRNA 기반 치료제의 원리, 제조, 적용, 효과 및 단점을 포괄적으로 설명합니다. 또한 성공적인 mRNA 치료법에서 mRNA 최적화 및 전달 시스템의 중요성을 강조하고 이러한 도구를 많은 유전성 질환, 감염성 질환, 암 및 기타 난치성 질환에 맞서기 위한 강력하고 다재다능한 도구로 개발하는 데 있어 주요 과제와 기회에 대해 논의합니다.
메신저 RNA(mRNA)는 DNA 가닥에서 전사되는 단일 가닥 리보핵산의 일종으로, 추가로 전사되어 기능성 단백질로 처리될 단백질 합성에 대한 코딩 정보를 전달합니다.1 체외 전사(IVT) mRNA는 마우스 골격근 세포에서 성공적으로 전사 및 발현되어 mRNA 치료의 타당성을 확립했습니다.2 mRNA 기반 치료법은 mRNA가 성공적으로 형질감염되고 마우스에 직접 주사하여 용량 의존적으로 면역 반응을 생성하여 치료제를 발현할 수 있을 때 제안되었습니다. 단백질.3 mRNA 기반 접근법은 이론적으로 in vitro 또는 in vivo에서 형질감염된 세포에서 처리되는 단백질 합성 기계를 통해 모든 단백질/펩타이드를 생산할 수 있습니다.4 DNA 기반 약물과 달리 mRNA 전사물은 상대적으로 높은 형질감염 효율과 낮은 독성을 갖습니다. 기능을 하기 위해 핵에 들어갈 필요는 없습니다.5 중요한 것은 mRNA는 우발적 감염이나 기회적 삽입 돌연변이 유발의 잠재적인 위험이 없다는 것입니다.6 또한 mRNA는 단백질 발현이 필요한 질병을 치료할 수 있는 광범위한 잠재력과 지속적인 기능으로 인해 더 높은 치료 효능을 가지고 있습니다. 일시적인 전통적인 단백질/펩티드 약물에 비해 오래 지속되는 발현을 유발하기 위해 암호화된 단백질/펩티드로 번역됩니다.7 분명히 DNA나 단백질/펩티드에 비해 mRNA가 갖는 이러한 장점은 mRNA 기반 기술과 제품이 다양한 분야에 빠르게 진입할 수 있게 해줍니다. 인간 삶의 모든 측면, 특히 난치병으로 고통받는 수백만 명의 환자에게 도움이 될 생물 의학 분야.
그럼에도 불구하고, mRNA 구조의 불안정성과 면역원성에 대한 불충분한 지식으로 인해 질병 퇴치에 대한 mRNA 기반 치료법의 일부 가능성이 약화되고 속도가 지연되었습니다.8 mRNA는 음전하를 띠는 거대분자로 어디에나 존재하는 RNase에 취약합니다. 따라서 mRNA가 음이온 세포막을 통과하여 세포질에서 기능성 단백질을 번역하는 것은 매우 어렵습니다(초기 입력의 <1/10,000 mRNA). 또한 mRNA는 관련 독성과 함께 면역 반응을 유도할 수도 있습니다. mRNA 기반 치료제의 개발을 크게 제한합니다.10 mRNA 기반 약물 전달을 위한 정밀 운반체 엔지니어링은 면역원성과 불안정성을 개선하고 세포 장벽을 극복하는 데 중요한 역할을 나타냅니다.11 최근 중증 급성 질환을 조절하는 데 있어 mRNA 백신의 중요한 역할을 기반으로 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 대유행으로 인해 인간은 구조적 및 화학적 변형을 통해 감염성 질환에 대한 수많은 mRNA 백신의 혜택을 얻었으며, 이는 또한 안정성을 향상시키기 위한 mRNA 기반 치료제 개발에 대한 열정적인 노력을 크게 촉진했습니다. , 번역 효율성 및 면역 반응12(그림 1). 동시에 mRNA는 전달 매체의 지속적인 혁신을 통해 다양한 세포에 성공적으로 전달될 수 있습니다.13 또한 mRNA 치료 효능과 mRNA의 불안정성을 개선하기 위한 수많은 기술이 개발되었습니다. 따라서 현황에 대한 종합적인 지형도를 도출하고 mRNA 기반 약물의 일반적인 설계 접근 방식을 분석하는 것이 필요합니다.
70% of participants via three rounds of intradermal (i.d.) vaccination (NCT02241135).334 Despite extensive efforts in design and testing, scientists failed to generate an effective preventive HIV vaccine. Unlike the prophylactic vaccines above, the mRNA vaccines for HIV not only aim to prevent but also aspire to cure infection. Anti-HIV mRNA vaccine (NCT02888756) and DC-based mRNA vaccine (AGS-004, NCT00672191) have entered clinical trials,335 but no antiviral efficacy has been observed in clinical trials.336 Vibcinated patients had similar plasma virus levels to placebo-treated controls (NCT00672191), and all participants restarted antiretroviral therapy for unsuccessful control of acute HIV infection (NCT00672191).336 There are several mRNA vaccines against bacteria and parasites,337 but they are still under preclinical evaluation.338 Collectively, these studies indicated that mRNA vaccination is a promising strategy against infectious diseases, although further research and development are urgently required for some of these diseases, such as AIDS./p>96%) CAR+ (>99%) TCR- populations and potent antileukemic activity of TCR-depleted CAR19 T cells in a human: murine chimeric tumor model.474 Together, CRISPR/Cas9 systems overcome allo-recognition and provide an alternative strategy to autologous T cells. Successful genome engineering was achieved by electroporation of mRNA coding for a CD19-CAR, with 94% CAR expression in > 80% viable T cells.475,476 The CTLs electroporated with mRNA encoding a CAR against CD19 exhibited significant CD19-specific antitumor activity after tail vein injection.477 Multiple infusions of CD19-directed RNA CAR T cells resulted in improved survival and sustained antitumor responses in a robust leukemia xenograft model preceded by lymphodepleting chemotherapy.478 In contrast to gene editing, Zhao and colleagues electroporated autologous T cells with mRNA encoding a CAR against mesothelin overexpression in pancreatic cancer, ovarian cancer, and mesothelioma./p>50%, respectively, indicating the universality of retroviral vectors.487 Kohn et al. further examined the efficiency, specificity, and mutational signatures of ZFN mRNA, TALEN mRNA, and CRISPR/Cas9 mRNA, which were electroporated into primary human hematopoietic stem and progenitor cells, and analyses revealed that ZFN mRNA has higher specificity than the other two endonucleases mRNA.488 ZFN mRNA enabled CD34+ to engraft in NOD-PrkdcSCID-IL2Rγ null mice with reserved multilineage potential compared with TALEN mRNA editing.488 For plasmid gRNA and Cas9 mRNA, their codelivery showed similar acute cytotoxicity with separate plasmid delivery, highlighting the need for further optimization of CRISPR/Cas9 delivery in primary human hematopoietic stem cells.489 Genome-editing approaches that innovatively transfect hematopoietic stem and progenitor cells with macaque-specific CCR5 ZFN mRNA ex vivo first modified multilineage and long-term repopulating cells in a large animal model and resulted in persistent in vivo tracking of genome-edited hematopoietic stem cells in a mutation-specific manner.490 Strategies for the transfection of stem cells are worth investigating for the ex vivo and in vivo delivery of endonuclease mRNA to facilitate clinical applications./p> 
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